生殖医学杂志流产免疫机制与孕激素保胎

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流产是妇产科的常见疾病，也是导致不良妊娠结局的最常见因素，极大威胁着孕妇的身心健康。特别是复发性流产(recurrentspontaneousabortion，RSA)，其发生机制复杂，近年来一直是妇产科领域的研究热点。本文着重阐述免疫功能紊乱相关的流产发生机制，并对以地屈孕酮为代表的孕激素保胎作用机制及相关进展进行了介绍。

流产；复发性流产；机制；孕激素

流产（abortion或miscarriage）是妇产科的常见疾病，也是导致不良妊娠结局的最常见因素。据报道临床上约有70%的妊娠在分娩前流产[]，且流产可能导致孕妇出血、疼痛及心理问题，极大威胁着孕妇的身心健康。流产的发生机制复杂且有诸多问题尚未阐明，一直是妇产科领域的研究热点。本文将首先简述流产的定义及相关概念，其次将重点阐述免疫功能紊乱相关的流产发生机制，及以地屈孕酮为代表的孕激素的保胎作用机制及相关进展。

目前，国际上对于流产还缺乏统一的定义，不同国家和地区可能使用不同的术语及命名规则对流产的类型进行命名，因而其定义和分类较为复杂。现在广泛采用的是世界卫生组织（WHO）对流产的定义，即流产指的是胎儿体重不足g，或胎儿在孕0~4周之前产出或死亡而导致的妊娠丢失[]。

按照不同的分类依据，流产可分为不同的类型。根据妊娠期时间，流产可以分为两大类：“早期流产”，指妊娠前3个月内（孕周以下）的妊娠丢失；“晚期流产”，指妊娠中期（孕~4周）期间的流产。此外，临床上还有一些术语用于描述特定的流产状态，如：

生化妊娠（biochemicalpregnancyloss）：指未经超声或组织学证实的、仅通过血或尿β-HCG进行诊断的妊娠，随后血或尿β-HCG结果降为阴性范围的流产。

复发性流产(recurrentspontaneousabortion，RSA)：指的是一对夫妻多次发生的自然流产，各国对其定义各有不同。英国皇家妇产科医师协会（RCOG）的定义为与同一性伴侣连续发生3次或3次以上妊娠4周前的胎儿丢失；美国生殖医学学会（ASRM）的标准是次或次以上妊娠失败；欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）的定义是次或次以上妊娠4周之前的胎儿丢失；我国将3次或3次以上妊娠8周之前的胎儿丢失定义为RSA，同时提出应重视连续发生次的流产并予评估[3]。

人们普遍认为实际受孕数量远远超过临床怀孕的数量，即妊娠的“冰山理论”，根据该理论[4]推断，约有70%的受孕最终无法获得活产胎儿，其中约60%的流产发生在着床前（30%）或着床后错过月经期的时间（30%），这部分的流产常被称为“临床前丢失”。妊娠的前周流产即早期流产的发生率较高，约有80%的流产为早期流产；如果临床前丢失不计算在总妊娠数内的话，则早期流产的发生率约占总妊娠的0%~30%。妊娠周后流产即晚期流产的发生风险会显著降低，占总妊娠的%以下[5]。据文献报道，我国的流产率为7.45%左右（临床前丢失不计算在内）[6]。

流产的发生机制相当复杂，尤其在早孕期（妊娠周前），由于胚胎处于一种不稳定状态，容易受到一些因素的影响而造成流产。现在普遍认为，在早孕期发生的零星妊娠丢失是一种“生理性”现象，可阻止存在严重结构畸形或染色体畸变的胚胎进一步发育。这一概念在一些临床研究中得到证实，如采用胚胎镜检评估清宫术前胎儿的形态，早期临床流产的病例中85%可观察到胚胎畸形[]，同时有75%的胎儿核型存在异常。

非遗传性的、染色体未正确分离导致的胎儿染色体非整倍体属常见现象，一部分非整倍体胎儿可存活至足月，例如-三体综合征患儿，但是大多数有严重发育缺陷的非整倍体胎儿会在子宫内死亡[]。通常情况下，额外多出来的染色体为母源性的，因第次减数分裂发生错误而引发，并且这种非整倍体的风险会随着产妇年龄的增长而增加，这可能是一种生理现象而并非病理现象，可能是随着年龄的增加性染色体着丝粒变弱。除了年龄以外，孕妇肥胖、吸烟、饮酒和摄入咖啡因，以及夜班和心理压力都是流产的风险因素[6]。

相比于零星的妊娠丢失，RSA常缺乏特异性的临床表现，在临床诊断和病因寻找方面均具有一定的难度。此外，一项在RSA妇女中开展的研究表明，随着患者流产次数越多，异常胚胎核型的发生率显著降低，也就是说对于RSA妇女，流产的原因应更多地考虑遗传因素之外的其他因素[7]。过去几十年中，“积木”假说（the‘Jenga’hypothesis）常作为RSA诊断和病因寻找的一种策略[8]。该假说认为，引起零星的早孕期妊娠丢失的一些影响因素通常并非来自孕妇自身健康原因，而RSA的发生则与一些孕妇自身母体的因素可能相关，目前公认的因素包括免疫功能紊乱、遗传因素、血栓形成、子宫畸形、内分泌紊乱、生殖道感染、维生素D缺乏等。

在“积木”假说之外，近年来也有人提出新的假说，即“植入检查点”假说（the“implantationcheckpoint”hypothesis）。相比于“积木”假说，“植入检查点”假说的优势在于结合了妊娠生理学基础，充分考虑孕早期和孕晚期的妊娠状态和机理变化。该假说认为在妊娠的前3个月，至少存在3个检查点，以确保胚胎受损或子宫内膜准备不足时妊娠能够及时终止。

这3个检查点分别是：蜕膜生物传感（Decidualbiosensoring）、胚胎适合信号（embryonicfitnesssignal）、蜕膜应激测试（thedecidualstresstest）。

第个检查点，蜕膜生物传感，主要强调蜕膜对胚胎的质量控制。人类子宫内膜在内分泌的调控下发生周期性的变化，当孕酮水平下降时分化的间质细胞会发生自毁和脱落，从而引发女性月经周期。当有胚胎植入时，蜕膜基质细胞首先包裹胚胎形成一种紧密粘附的基质，控制滋养层细胞的入侵，同时将子宫内膜转变为半永久性组织并维持整个妊娠。有证据表明，蜕膜细胞参与植入胚胎的生物感知和选择，但蜕膜细胞对低质量胚胎的反应性机制尚未明确。值得注意的是，一部分RSA妇女子宫内膜存在无序的、长期的促炎蜕膜反应，可能是导致流产的原因。此外，胚胎植入时如果缺乏上述蜕膜的质量控制则会在临床上表现受孕时间缩短，这一现象存在于许多RSA患者中。

第个检查点，胚胎适合信号，是指在妊娠早期孕酮的产生有一定的延迟，目的是防止异常或者高侵袭性胚胎的妊娠。在孕酮分泌延迟期间，健康胚胎可通过滋养层细胞分泌足够的HCG保证妊娠的正常进行；反之，如果HCG分泌不足则妊娠可能失败。

第3个检查点，蜕膜应激测试，是指早期妊娠期顺利实现母体对胎盘的积极灌注是妊娠过程中的重要环节，最开始阶段，绒毛间灌注会引起局部氧分压和自由基产生巨大变化，给胎盘-蜕膜界面带来巨大压力。蜕膜细胞具有一定的缓冲能力，而当压力水平超过缓冲能力时，母胎界面则可能出现崩溃导致流产。总的来说，该假说的核心观点是胚胎植入时的子宫内膜必须处在对胚胎既有接受性又具有选择性的状态，以最大限度地提高生殖成功率。

根据该理论，RSA是子宫内膜接受过度而选择不足的结果，进而早孕丢失的发生率也很高。如果该假说成立，则表示从妊娠期间才开始进行的药物治疗几乎无法起效，RSA的治疗重点应该放在受孕前优化子宫内膜的方向[8]。

RSA对育龄期妇女的身心健康损害更大，给家庭稳定带来的威胁更为严重。目前越来越多的研究表明，免疫功能紊乱可能是很多不明原因RSA的病因，下文将重点对免疫功能紊乱相关机制研究及进展进行阐述，并简介其他相关常见的RSA可能原因。

妊娠开始的关键在于胚泡成功植入子宫和胎盘的形成，而受精过程、滋养细胞的发育决定着胚胎是否植入成功。此外，植入母体的胚胎和滋养细胞因携带父系遗传基因可编码同种异体蛋白，可能会引起母体的免疫排斥反应。现在一些研究认为，母体免疫功能紊乱可能是很多不明原因RSA的发病机制，虽然其机制尚未完全阐明，但对一些妊娠免疫特征已经形成共识。

免疫系统依靠主要组织相容性复合体（majorhisto