黄体酮治疗反复自然流产的随机试验
黄体酮治疗反复自然流产的随机试验
ARandomizedTrialofProgesteroneinWomenwithRecurrentMiscarriages
ArriCoomarasamy...
妇产科和儿科?.11.26
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摘要
背景
黄体酮是维持妊娠的关键因素。但对于有不明原因反复自然流产史的女性而言，目前仍不明确能否通过在妊娠期前3个月补充黄体酮来提高活产率。
方法
我们开展了一项多中心、双盲、安慰剂对照随机试验，旨在评估有不明原因反复自然流产的女性能否通过黄体酮治疗来提高活产率和新生儿生存率。试验将反复自然流产女性随机分配至微粉黄体酮阴道栓剂组（每次mg）或安慰剂阴道栓剂组，每日给药2次，在尿检妊娠测试阳性后迅速开始给药（不晚于妊娠6周），直至妊娠12周结束。主要结局是妊娠24周后活产。
结果
共1,例女性在评估中符合入组标准，其中例在1年内自然受孕并愿意参与试验。参与者被随机分配至黄体酮组（例）或安慰剂组（例）。主要结局的随访率为98.8%（/）。意向性治疗分析表明黄体酮组的活产率为65.8%（/），安慰剂组为63.3%（/）（相对比率[RR]，1.04；95%置信区间[CI]，0.94～1.15；率差，2.5个百分点；95%CI，－4.0～9.0）。两组的不良事件发生率无显著差异。
结论
在有不明原因反复自然流产史的女性中，妊娠期前3个月的黄体酮治疗未能显著提高活产率（由英国国家卫生研究院[UnitedKingdomNationalInstituteofHealthResearch]资助，PROMISE在CurrentControlledTrials注册号为ISRCTN）。
反复自然流产的定义为至少3次妊娠丢失，约1%尝试生育的夫妇面临这个问题1。即使进行全面检查，能查明病因的夫妇也不足半数1,2。患者及其家庭都会因为不明原因的反复自然流产而发生严重的临床和心理不良后果。很多旨在为此类女性提高活产率的治疗策略都已经过评估，但目前仍未发现有效的措施。
黄体酮是受孕和维持健康妊娠的关键因素。其在月经周期后半段由黄体分泌，在妊娠早期由黄体和胎盘分泌。黄体酮让子宫内膜为胚胎着床做好准备。着床之后，黄体会继续产生黄体酮，但胎盘会自妊娠8～12周起取代黄体实现该功能，并维持妊娠3。
黄体酮在妊娠早期的重要生理作用促使研究者开展了若干试验，以便在有反复自然流产史的女性中评估妊娠期前3个月补充黄体酮的作用。一份包含4项小型试验的Cochrane综述发现，补充黄体酮女性的自然流产风险显著低于接受安慰剂或不治疗的女性（比值比[OR]，0.39；95%CI，0.21～0.72），但是这4项试验的质量都较低4。我们设计了一项多中心、随机、安慰剂对照试验，即黄体酮治疗反复自然流产试验（ProgesteroneinRecurrentMiscarriages，PROMISE），以便阐明黄体酮用于不明原因反复自然流产的女性，能否提高活产率和新生儿生存率。
方法
研究试验
PROMISE试验由英国药品和医疗产品监管局（UnitedKingdomMedicinesandHealthcareProductsRegulatoryAuthority）、英国国家研究伦理机构（NationalResearchEthicsService）医院的研发部门批准。黄体酮和安慰剂由BesinsHealthcare公司生产并提供。该公司未参与试验设计，试验数据的收集、分析和解读，以及报告的撰写。本文所有作者都参与了试验数据的收集、分析和解读，论文初稿的撰写和审阅，并共同决定投稿发表。研究由试验指导委员会和独立的数据安全监察委员会监管。第一、第二和末位作者保证数据和分析准确，以及试验的实施符合方案（方案和全文都可在NEJM.org获取）。
研究参与者
PROMISE试验的参与者来自英国（36个研究中心）和荷兰（9个研究中心）的医院。入组条件为18～39岁的女性，在诊断出不明原因的反复自然流产（该病定义为至少3次连续或不连续的妊娠期前3个月妊娠丢失）后正在积极尝试自然受孕。设置年龄标准是因为随机染色体畸变导致自然流产的概率会随年龄增长而上升1,5，而黄体酮治疗可能无法预防这种自然流产。
所有参与者都签署了书面知情同意。随机分组时的患者排除标准包括：无法在入组后的1年内自然受孕、存在抗磷脂综合征或其他已知的易栓症、存在宫腔异常（通过超声、子宫超声、子宫输卵管造影或宫腔镜评估）、父母核型异常或有其他已知的反复自然流产原因（如糖尿病、甲状腺疾病或系统性红斑狼疮，仅在有临床指征的情况下检测此类疾病）、正在接受肝素治疗或存在黄体酮禁忌证。
研究设计和用药方案
参与者按1∶1的比例随机分配至微粉黄体酮阴道栓剂组（每次mg，每日2次，即由BesinsHealthcare公司生产的Utrogestan）或匹配的安慰剂组，尿检妊娠测试阳性后迅速开始给药（不晚于妊娠6周），直至妊娠12周结束（诊断出异位妊娠或12周前自然流产时提早结束）。电脑随机分组通过安全的网络设备集中完成，根据既往自然流产次数（3次或≥4次）、母亲年龄（≤35岁或＞35岁）、有无多囊卵巢和体质指数（BMI，体重[kg]除以身高[m]的平方，≤30或＞30）使用极小化技术，以平衡研究分组。黄体酮和安慰剂的外观、给药途径和给药时间均相同。参与者、医师和护士在试验期间均不知晓分组情况。
结局指标
主要结局指标是妊娠整24周后活产。次要结局包括6～8周时的临床妊娠（至少1个孕囊）、12周时持续妊娠并有胎心动、自然流产（妊娠24周前妊娠丢失）、分娩时孕周、新生儿的28日生存率以及先天性畸形（特别是生殖器畸形，因为某些黄体酮类似物可能会增加尿道下裂的风险6）。探索性结局包括产科问题，例如先兆子痫、小于胎龄儿（小于出生体重的第十百分位数）、胎膜早破、产前出血和分娩方式，以及新生儿变量，例如出生体重、静脉和动脉pH、阿普加评分和是否需要通气支持。
统计学分析
我们的计算表明，在α=0.05水平，每组需纳入例女性才能以80%的功效检出两组24周后活产率有临床意义的10个百分点（从60%到70%，OR，1.56）最小绝对差异。我们计划纳入例女性，失访率5%。
基线分类数据以绝对数和百分比表示。正态分布的连续变量以均值和标准差表示，非正态分布的连续变量以中位值和四分位距表示。分析采用意向性治疗原则。以log-link函数进行二元回归，以确定主要结局和其他二元结局的相对比率，分析中校正极小化变量。连续结局酌情分析平均差或比值。
我们采用多变量逻辑斯谛回归方法在3个预设亚组和3个事后分析亚组中分析了主要终点。预设亚组的分组依据为母亲年龄（≤35岁vs.＞35岁）、既往自然流产次数（3次vs.≥4次）和有无多囊卵巢，事后分析亚组的分组依据是开始治疗时的孕周（＜5周0日vs.≥5周0日）、BMI（≤30vs.＞30）和所在国家（英国vs.荷兰）。我们在亚组分析中都会首先针对交互作用实施卡方检验，以确定黄体酮和安慰剂的效果是否在亚组中存在差异。
数据和安全监察委员会对主要的安全性和有效性终点进行了两次期中分析。这些分析采用Peto方法实施7，因此没有校正决定差异有无统计学意义的最终P值。
结果
研究参与者
年6月23日至年10月23日，总共1,例女性接受评估，确定是否符合PROMISE研究的入组标准，其中例在1年内自然受孕并仍愿意参加试验。这些参与者被随机分入黄体酮组（n=）或安慰剂组（n=）（图1）。主要结局的随访率为98.8%（/）。两组参与者的基线特征相似（表1）。
图1.参与者纳入、随机分组、随访和分析
表1.参与者的基线特征*
*加减值表示均值±SD。两组参与者的基线数据（年龄、BMI、母亲种族、吸烟状况和产次）相似（无显著差异）。
?母亲在随机分组时的年龄。
?种族由参与者自行报告。
§一个单位为10g纯酒精。
结局
黄体酮组中妊娠24周后的活产率为65.8%（/），安慰剂组为63.3%（/）（相对比率，1.04；95%CI，0.94～1.15；绝对比率差，2.5个百分点；95%CI，－4.0～9.0）。
临床妊娠率（6～8周）、持续妊娠率（12周）、异位妊娠率、自然流产率、死产率、新生儿结局和自然流产时的中位孕龄均无显著组间差异（表2）。两组中共有例妊娠在24周后活产，黄体酮组中在34周前分娩的婴儿占3.8%（10/），安慰剂组中为3.7%（10/）（相对风险，1.03；95%CI，0.44～2.45）。两组活产分娩时的孕龄分布相似（图2）。
表2.主要结局和次要结局
*黄体酮组自然流产时的中位孕龄为7.3周（四分位距，6.0～8.7周），安慰剂组为7.1周（四分位距，6.0～8.5周）（相对风险，0.0；95%CI，－0.6～0.4；P=0.87）。
?试验参与者终点。
?新生儿终点。
图2.分组时的孕龄分布
表中只纳入了持续至24周之后的妊娠。安慰剂组与黄体酮组相比，自然流产的风险比为1.04（95%CI，0.91～1.19）。
不良事件发生率无显著组间差异（补充附录表S1，可在NEJM.org获取）。新生儿的先天畸形率为3.5%（黄体酮组8/[3.0%]，安慰剂组11/[4.0%]，相对风险，0.75；95%CI，0.31～1.85）。每组都有1例婴儿发生泌尿生殖系统畸形（黄体酮组1例尿道下裂，安慰剂组1例脐尿管囊肿）。
预设亚组分析（分组依据包括母亲年龄、既往自然流产次数和有无多囊卵巢）和事后亚组分析（分组依据是开始治疗时的孕龄、BMI和国籍）均未发现疗效改善的证据（补充附录表S2）。探索性分析未发现两组的产科和新生儿不良结局发生率有显著差异（补充附录表S3）。
讨论
本文的大型、多中心、随机、安慰剂对照试验表明，有不明原因反复自然流产史的女性在妊娠期前3个月接受黄体酮治疗，未能显著提高活产率。我们的结果和此前的一项Cochrane分析相悖，后者提示妊娠期前3个月使用黄体酮有益4。该Cochrane分析汇总了4项小型试验的结果，但这些试验都有严重的方法学局限8-11，它们都没有说明隐蔽分组的方法，而且只有两项试验使用了安慰剂对照。后来一项使用口服地屈孕酮的双盲、安慰剂对照、随机试验发现，黄体酮可以减少后续自然流产的风险12（安慰剂组和地屈孕酮组的自然流产相对风险，2.4；95%CI，1.3～5.9），而且早产率、剖宫产率和低出生体重儿出现率均无显著组间差异。该试验纳入了例有反复自然流产史的女性，自确认妊娠时开始给药，直至妊娠20周。此前的试验都没有评估过活产率。
本文的研究也存在若干局限。我们使用的药物是黄体酮阴道栓剂，每次mg，每日2次，这种方案的结果可能无法推及接受其他剂量和剂型的患者。不过我们选择这种用药途径是为了使更大比例的药物进入和妊娠有生物学关联的部位（子宫）13,14，而且所用剂量（每日mg，每日2次）是治疗窗的上限15。部分研究者提出肌内注射黄体酮的治疗效果可能优于阴道制剂，不过支持这个观点的数据不多，而且此前针对其他黄体酮制剂的研究（包括肌内注射）也产生了各种不同的结果8,9。另外，此前的研究表明阴道黄体酮可以降低早产风险16-18。
本试验是在确认妊娠之后开始黄体酮治疗，因此不能阐明在确认妊娠之前的黄体期开始用药能否提高效果19-22。我们在妊娠12周停止用药，但延长使用也不太可能会改善结局，而且现在明确发现黄体产生黄体酮的功能在妊娠期前3个月结束之前就会被胎盘所取代3。此外，PROMISE试验参与者自然流产时的中位孕龄不足8周（黄体酮组7.3周，安慰剂组7.1周）。
黄体酮组婴儿的先天性畸形风险没有增高，不过研究的检验功效不足以评估这种罕见结局。但该结果还是令人欣慰，因为辅助生殖技术中时常会使用黄体酮治疗。
总之，我们的试验表明反复自然流产的女性在妊娠期前3个月使用阴道黄体酮制剂未能显著提高活产率。这个结果不支持之前的一项Cochrane综述4，后者认为反复自然流产女性在妊娠期前3个月补充黄体酮有益。
SupportedbytheUnitedKingdomNIHRHealthTechnologyAssessmentprogram(projectnumberHTA).
DisclosureformsprovidedbytheauthorsareavailablewiththefulltextofthisarticleatNEJM.org.
Thisreportpresentsindependentresearch
转载请注明:http://www.jvwkh.com/wadzz/11162.html
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