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先兆流产复发性流产治疗相关药物专题四

妊娠期甲状腺毒症妊娠期甲状腺毒症患病率为1%。其中临床甲亢占0.4%，亚临床甲亢占0.6%。分析病因：毒性弥漫性甲状腺肿Graves病占85%，包括妊娠前和新发Graves病;妊娠一过性甲状腺毒症(GTT)占10%;甲状腺高功能腺瘤、结节性甲状腺肿、甲状腺破坏以及外源性甲状腺激素过量应用等。GTT如何诊断及治疗？

GTT发生在妊娠前半期，呈一过性，与hCG产生增多、过度刺激甲状腺激素产生有关。临床特点是妊娠8-10周发病，出现心悸、焦虑、多汗等高代谢症状。血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者检测不到。甲状腺自身抗体阴性。本病与妊娠剧吐相关，30%-60%妊娠剧吐者发生GTT。Tan等报告了39例短暂性甲亢合并妊娠剧吐病例，FT4在妊娠8-9周升高至40pmol/L,在妊娠14-15周恢复正常;TSH在妊娠19周仍处于被抑制状态。GTT需要与Graves病甲亢鉴别，后者常伴有弥漫性甲状腺肿、眼征及促甲状腺激素受体激素TRAb、甲状腺过氧化物酶抗体TPOAb阳性;T3升高较T4更明显。

妊娠早期血清TSH妊娠期特异性参考范围下限(或0.1mU/L)，提示可能存在甲状腺毒症。应当详细询问病史、体格检查，进一步测定四碘甲状腺原氨酸（T4）、三碘甲状腺原氨酸（T3）、TRAb和TPOAb。禁忌I摄取率和放射性核素扫描检查。

血清TSH低于妊娠期特异性参考范围下限(或0.1mU/L)，FT4妊娠期特异性参考范围上限，排除甲亢后，可以诊断GTT。

GTT以对症治疗为主1

妊娠剧吐需要控制呕吐，纠正脱水，维持水电解质平衡。不主张给予ATD治疗，一般在妊娠14-18周，血清甲状腺素水平可以恢复正常。

当GTT与Graves病甲亢鉴别困难时，如果症状明显及FT4、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)升高明显，可以短期使用ATD(如PTU)。否则可以观察，每1-2周复查甲状腺功能指标、GTT随hCG下降逐渐缓解。

如需对症治疗，可短时小剂量使用β受体阻滞剂，需要密切随访。

妊娠期未控制甲亢对母胎的不良影响

妊娠期甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关。甲亢控制不良与流产、妊娠期高血压疾病、早产、低出生体重儿，胎儿生长受限、死产(胎儿在分娩时死亡)、甲状腺危象及妊娠妇女充血性心力衰竭相关。

有研究提示胎儿暴露于过多的母体甲状腺激素，可能会导致远期患癫痫和神经行为异常的发生风险增加。一项对妊娠妇女FT4水平与子代智力和脑皮质容量的研究显示，FT4升高和降低均影响子代智力和脑皮质容量。

母体甲状腺激素水平高，能够通过胎盘进入胎儿体内，进而抑制胎儿垂体TSH，导致胎儿甲亢、新生儿生后一过性中枢性甲减。

控制妊娠期甲亢如何选择药物

常用的抗甲状腺药物ATD有2种:甲硫咪唑MMI和丙硫氧嘧啶PTU。

MMI致胎儿发育畸形已有报告，主要是皮肤发育不全和MMI相关的胚胎病，包括鼻后孔闭锁、食道闭锁、颜面畸形等。妊娠6-10周是ATD导致出生缺陷的危险窗口期，MMI和PTU均有影响，PTU相关畸形发生率与MMI相当，只是程度较轻。所以在妊娠前和妊娠早期优先选择PTU。美国食品药品管理局报告，PTU可能引起肝脏损害，甚至导致急性肝功能衰竭，建议仅在妊娠早期使用PTU、以减小造成肝脏损伤的概率。在PTU和MMI转换时应当注意监测甲状腺功能变化及药物不良反应，特别是血常规和肝功能。

β受体阻滞剂，例如普萘洛尔20-30mg/d,每6-8小时1次，对控制甲亢高代谢症状有帮助。应用β受体阻滞剂长期治疗与胎儿生长受限、胎儿心动过缓和新生儿低血糖相关，使用时应权衡利弊，且避免长期使用。

左甲状腺素LT4与抗甲状腺药物ATD联合应用可能增加ATD剂量。ATD容易通过胎盘而LT4不易通过，因此，在妊娠后半期会导致胎儿甲状腺肿及甲减。如果妊娠妇女既往行甲状腺手术或I治疗，TRAb水平高并通过胎盘导致了单纯胎儿甲亢，此时应用ATD治疗胎儿甲亢，而用LT4维持母体甲状腺功能正常。

正在服用MMI或PTU的备孕妇女，如果妊娠试验阳性，可暂停ATD并立即检测甲状腺功能和甲状腺自身抗体。根据临床表现和FT4水平决定是否用药。

a.有些患者在确诊妊娠后，可以停用ATD。停药决定需要考虑到病史、甲状腺肿大小、疗程、孕前ATD剂量、最近甲状腺功能结果、TRAb水平和其他临床因素。

b.停药后，如果FT4正常或接近正常，可以继续停药。每1-2周做临床评估和TSH、FT4或TT4、T3检测。如果FT4继续维持正常，妊娠中、晚期可每2-4周检测1次甲状腺功能。根据每次评估结果，决定是否继续停药观察。

C.有些患者停药后，甲亢症状加重，FT4或TT4、T3升高明显，建议继续应用ATD。妊娠早期优先选择PTU,MMI为二线选择。

d.既往应用MMI的妊娠妇女，若在妊娠早期需要继续治疗，如可以应用PTU,应该尽快转换成PTU。MMI和PTU的剂量转换比例为1:（10-20）。

e.如果在妊娠早期之后需要继续ATD治疗，妊娠中、晚期是否将PTU改换为MMI没有明确推荐。

妊娠期监测甲亢的控制指标首选血清FT4/TT4。控制的目标是应用最小有效剂量的PTU或者MMI,使血清FT4/TT4接近或者轻度高于参考范围上限。

妊娠期应用ATD治疗的妇女，建议FT4或TT4、T3和TSH在妊娠早期每1-2周检测1次，妊娠中、晚期每2-4周检测1次，达到目标值后每4-6周检测1次。

妊娠期原则上不采取手术治疗甲亢。如果确实需要，行甲状腺切除术的最佳时机是妊娠中期。

既往应用过放射性碘治疗、或手术治疗、或正在应用ATD治疗的Graves病妊娠妇女，在妊娠早期检测血清TRAb。

a.如果妊娠早期血清TRAb阴性，妊娠期间不需要再次检测。

b.如果妊娠早期血清TRAb升高，建议在妊娠18-22周再次检测。

c.如果妊娠18-22周时血清TRAb升高或开始应用ATD,在妊娠晚期需再次检测血清TRAb,以评估胎儿及新生儿监测的必要性。