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先兆流产复发性流产治疗相关药物专题六

简介Autumn

近年来低分子肝素(lowmolecularweightheparin，LMWH)在妇产科及生殖领域的应用越来越广泛，尤其在某些反复自然流产(recurrentspontaneousabortion，RSA)患者的治疗方面疗效肯定,在生殖医学领域如反复种植失败(repeatedplantingfailure,RPF)、反复生化妊娠(repeatedbiochemicalpregnancy，RBP)治疗方面也取得了一定的进展。

LMWH概述

LMWH是普通肝素(unfractionatedheparin，UFH)通过酶或化学方法解聚而产生的由12-18个糖单位组成的葡糖胺聚糖,相对分子质量，平均相对分子质量为-。LMWH的药理学作用是通过与抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ，AT-Ⅲ)结合，抑制凝血因子Xa活性，从而快速抑制血栓形成，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。LMWH与UFH的作用机制相似，但LMWH比UFH具有更多的优点。

由于减少了对凝血因子IIa的抑制作用，LMWH在达到有效抗凝作用的同时,降低了出血风险。LMWH较少与血小板及血小板因子4结合,不易引起肝素诱导的血小板减少症。LMWH不与血浆非特异性蛋白结合，具有更稳定的量效关系。LMWH的生物利用度达90%以上。LMWH在体内主要通过肾脏代谢，但其相对分子质量较大，可携带较多的负电荷,因此也可通过网状内皮系统清除，降低对肾脏的负担。皮下注射LMWH后,峰值浓度时间为3-5h，半衰期为3-7h；LMWH不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中。美国食品与药品管理局(FDA)将其定为妊娠期B类药物。

常用的LMWH有那屈肝素钙、达肝素钠和依诺肝素钠等。LMWH使用剂量有预防剂量和治疗剂量2种。如果无近期血管栓塞表现或相关病史，推荐使用预防剂量;对有近期血管栓塞表现或相关病史的患者则推荐使用治疗剂量。

LMWH在生殖医学领域的应用

由于LMWH具有高效的抗凝作用，且不良反应小、安全性高。近年来，LMWH在生殖医学领域的应用日益增多,尤其是用于RSA的治疗。目前LMWH被公认为是治疗由抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome,APS)、易栓症（PTS)、自身免疫病等引起RSA的有效药物。

近年来有研究表明，LMWH除具有抗凝作用外，还具有免疫调节及其他非抗凝益处，如抑制抗磷脂抗体(antiphospholipidantibody，APL)产生的免疫反应，促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化，抑制滋养细胞凋亡,保护血管内皮，促进胎盘形成等，因此也有将LMWH用于不明原因连续发生≥2次自然流产者（RSA）、反复种植失败（RPF）和反复生化妊娠（RBP）治疗的报道,从而使LMWH在生殖领域的应用日趋广泛。但由于缺乏相应的规范,我国LMWH在防治自然流产中的应用存在些不恰当治疗现象。一方面是过度保守,即使患者有明确的使用指征，由于担心出血或对胚胎的影响不敢使用;另一方面是无明确指征用药，把LMWH当作常规的保胎药物，甚至通过监测血β-人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平来调整LMWH的使用剂量。

LMWH防治RSA适应证

RSA是指连续发生≥2次自然流产者,发生率为5%左右,且随着流产次数的增加再发流产的风险也明显增加。RSA病因复杂，已知的病因主要包括自身免疫异常、易栓症（PTS)、内分泌因素、解剖因素、母体和胚胎染色体(基因)异常等，临床上仍有30%-40%的患者流产原因不明，称为不明原因复发性流产(URSA)。目前研究表明，URSA可能与母-胎免疫耐受失衡有关,因此也称URSA为同种免疫型RSA。RSA的治疗主要是根据病因进行针对性开展。APS、PTS及自身免疫疾病所致的RSA使用LMWH治疗能明显提高再次妊娠的活产率，改善妊娠结局。合并APS、PTS以及自身免疫疾病的RSA治疗方法首选LMWH抗凝治疗(或联合使用阿司匹林治疗)。

最近有研究报道，使用LMWH能改善不明原因复发性流产（URSA）、反复生化妊娠（RBP)、反复种植失败(RPF)患者的妊娠结局，因此有人建议对于URSA、RBP、RPF也可以考虑使用LMWH。但由于缺乏大样本的研究证据，使用LMWH治疗URSA、RBP、RPF的疗效尚存在争议，对于合并高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病等病程较长、有可能存在血管内皮损伤的RSA患者，可以适当应用LMWH,但疗效有待进一步临床验证。